Dada a sua localização, na foz do Guadiana, é seguro dizer que há muitas centenas de anos antes de Cristo já existia aqui uma povoação. Sobretudo derivado aos depósitos de cobre e estanho. Porém, Vila Real de Santo António actual (com 312 km² de área e pouco menos de 18.000 habitantes) foi concebida e construída no século XVIII para ser um importante centro pesqueiro e conserveiro. As ruas são todas paralelas e perpendiculares – com uma praça ampla com o nome de Marquês de Pombal, ministro dinâmico do Rei D. José e arquitecto responsável pela reconstrução do país após o terramoto de 1755.

A nível local, a cidade é conhecida como Vila Real e é uma área de grande actividade económica. É também o término de linha – ou o começo – para os turistas que viajam entre o Algarve e Andaluzia. A estação de comboios regionais, bem como o terminal de autocarros ficam próximos do cais. Os barcos que fazem a travessia do rio transportam todo o tipo de veículos, bem como passageiros entre Vila Real de Santo António e Ayamonte - quinze minutos através do rio.

Há alguns anos atrás, atravessar o Guadiana de barco era a única forma de contacto entre Espanha e o Algarve. Desde a abertura da ponte, grande parte do tráfego faz-se via rodoviária, sem grandes preocupações com os controlos na fronteira.

A aldeia de Cacela Velha é muito pacata, mas é digna de nota do ponto de vista histórico, pois foi aí que em Junho de 1833, o almirante inglês Charles Napier, conhecido por muitos dos seus compatriotas como Mad Charley, desembarcou 2500 soldados portugueses durante a guerra civil que ficou conhecida como “Guerra dos dois Irmãos”. As tropas comandadas pelo Duque da Terceira, do lado dos Liberais e contra os absolutistas marcharam em direcção a Tavira e Lagos para ocuparem a capital, Lisboa. Refira-se que Napier, anteriormente comandante de um navio liberal, derrotou uma esquadra absolutista no Cabo de São Vicente. Os liberais recompensaram-no dando-lhe o título de conde.

Actualmente, o que resta das batalhas em Cacela Velha é uma pequena fortaleza - agora esquadra da polícia - com vista panorâmica pacífica sob a ria e o areal que começa em Cabanas e vai até Montegordo, onde agora existe um resort completo com casino próprio e vista para o mar.